Prion - Makhluk Tanpa Asam Nukleat

Sebuah partikel protein menular, atau prion, (diucapkan / pri ː ɒn / (dengarkan). Merupakan agen menular terutama terdiri dari protein, tidak seperti virus. Kata Prion, diciptakan pada tahun 1982 oleh Dr Stanley B. Prusiner, adalah portmanteau berasal dari kata-kata protein dan infeksi. Prion adalah penyebab sejumlah penyakit dalam varietas mamalia, termasuk bovine spongiform encephalopathy (BSE, juga dikenal sebagai "penyakit sapi gila") pada sapi dan penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD) pada manusia. Dalam penggunaan umumnya, prion mengacu pada unit teoritis infeksi. Semua penyakit prion diketahui mempengaruhi struktur otak atau jaringan syaraf lainnya dan saat ini semua tidak dapat diobati dan fatal universal.

Prion Diseases (TSEs)
klasifikasi dan sumber daya eksternal
Mikroskopis"holes" merupakan salah satu ciri bagian jaringan yang terkena prion, menyebabkan jaringan untuk mengembangkan suatu "spongy" arsitektur.
ICD-10	A81
ICD-9	046

Ketika prion memasuki suatu organisme yang sehat, bentuk protein prion yang menginduksi bentuk normal yang sudah ada sebelumnya protein untuk mengkonversi ke dalam bentuk jahat. Karena prion baru kemudian bisa melanjutkan untuk mengkonversi protein lebih sendiri, ini memicu reaksi berantai yang menghasilkan sejumlah besar bentuk prion. Semua prion diketahui menyebabkan pembentukan lipat amiloid, di mana polymerises protein menjadi agregat terdiri dari lembaran beta dipadatkan. agregat Amyloid adalah fibril, tumbuh di ujungnya, dan mereplikasi ketika kerusakan menyebabkan kedua ujung tumbuh menjadi empat berakhir tumbuh. Masa inkubasi penyakit prion ditentukan oleh tingkat pertumbuhan eksponensial yang berhubungan dengan replikasi prion, yang merupakan keseimbangan antara pertumbuhan linier dan kerusakan agregat.

Struktur berubah sangat stabil dan terakumulasi dalam jaringan yang terinfeksi, menyebabkan kerusakan jaringan dan kematian sel. Hal ini stabilitas struktural berarti bahwa prion tahan terhadap denaturasi oleh agen kimia dan fisik, pembuangan pembuatan dan penahanan dari partikel-partikel yang keras. Prion datang dalam strain yang berbeda, masing-masing dengan struktur yang sedikit berbeda, dan sebagian besar waktu, strain berkembang biak benar. replikasi Prion adalah tetap tunduk pada epimutation sesekali dan kemudian seleksi alam seperti bentuk lain dari replikasi. Namun, jumlah kemungkinan strain prion yang berbeda mungkin jauh lebih kecil dari jumlah sekuens DNA, sehingga evolusi terjadi dalam keterbatasan ruang.

Dalam notasi ilmiah, PrPC mengacu pada bentuk endogen protein prion (PrP), yang ditemukan dalam banyak jaringan, sementara PrPSc mengacu pada bentuk gagal melipat dari PrP, yang bertanggung jawab untuk pembentukan plak amiloid dan neurodegeneration. Struktur prion yang tepat tidak diketahui, meskipun mereka dapat dibentuk dengan menggabungkan PrPC, asam polyadenylic, dan lipid. Protein menunjukkan perilaku prion-jenis juga ditemukan di beberapa jamur, yang telah bermanfaat dalam membantu untuk memahami prion mamalia. prion jamur, bagaimanapun, tampaknya tidak menyebabkan penyakit pada host mereka dan bahkan mungkin memberikan keuntungan evolusioner melalui bentuk warisan berbasis protein.

Penemuan

Radiasi biologi Tikvah Alper dan matematikawan John Stanley Griffith mengembangkan hipotesis pada 1960-an bahwa beberapa encephalopathies spongiform menular disebabkan oleh kuman penyakit yang terdiri hanya dari protein. Teori mereka dikembangkan untuk menjelaskan penemuan bahwa agen menular misterius menyebabkan penyakit scrapie dan penyakit Creutzfeldt-Jakob menolak radiasi pengion. Sebuah pengion tunggal "hit" biasanya menghancurkan sebuah partikel menular, dan dosis yang dibutuhkan untuk mencapai setengah partikel tergantung pada ukuran partikel. Data menunjukkan bahwa agen menular terlalu kecil untuk menjadi virus.

Francis Crick mengakui pentingnya potensi hipotesis protein Griffith hanya untuk propagasi scrapie dalam edisi kedua dari "Central dogma of molecular biology" nya: sementara menyatakan bahwa aliran informasi urutan dari protein untuk protein, atau dari protein untuk RNA dan DNA adalah "tidak memungkinkan". Dia mencatat bahwa hipotesis Griffith adalah sebuah kontradiksi potensial (meskipun tidak begitu dipromosikan oleh Griffith). Hipotesis direvisi kemudian dirumuskan, sebagian, untuk mengakomodasi penemuan transkripsi balik oleh Howard Temin dan David Baltimore.

Stanley B. Prusiner dari University of California, San Francisco pada tahun 1982 mengumumkan bahwa agen menular terutama terdiri dari protein tertentu - meskipun mereka tidak berhasil mengisolasi protein sampai dua tahun setelah Pengumuman Prusiner. Prusiner menciptakan kata "prion" sebagai nama untuk agen menular. Sedangkan agen infeksi diangkat menjadi prion, protein spesifik yang prion itu terdiri dari juga dikenal sebagai Prion Protein (PrP), meskipun protein ini dapat terjadi baik dalam bentuk menular dan tidak menular. Prusiner dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 1997 untuk penelitian ke dalam prion.

Struktur

isoform

Protein yang terbuat dari prion (PrP) ditemukan di seluruh tubuh, bahkan pada orang sehat dan binatang. Namun, PrP ditemukan dalam bahan infeksius memiliki struktur yang berbeda dan tahan terhadap protease, enzim dalam tubuh yang biasanya dapat memecah protein. Bentuk normal protein disebut PrPC, sedangkan bentuk infeksi disebut PrPSc. C mengacu pada 'cellular' atau 'common' PrP, sedangkan Sc mengacu pada 'scrapie', penyakit prion yang terjadi pada domba. Sementara PrPC secara struktural yang terdefinisi dengan baik, PrPSc tentu polydisperse dan ditetapkan pada tingkat yang relatif miskin. PrP dapat didorong untuk lipat ke isoform lebih-atau-kurang-didefinisikan lainnya in vitro, dan hubungannya dengan bentuk (s) yang bersifat patogen in vivo belum jelas.

PrPC

PrPC adalah protein yang biasa ditemukan di membran sel. Memiliki 209 asam amino (pada manusia), salah satu ikatan disulfida, berat molekul 35-36 kDa dan struktur terutama alpha-heliks. bentuk topologi Beberapa ada; satu sel bentuk permukaan berlabuh melalui glikolipid dan dua bentuk transmembran. Protein normal tidak sedimentable;. yang berarti tidak dapat dipisahkan dengan teknik pemusingan. Fungsinya adalah masalah yang kompleks yang terus diselidiki. . PrPC mengikat tembaga (II) ion dengan afinitas yang tinggi. Arti penting dari temuan ini tidak jelas, tetapi diduga berkaitan dengan struktur PrP atau fungsi. PrPC ini mudah dicerna oleh proteinase K dan dapat dibebaskan dari permukaan sel in vitro oleh phosphoinositide fosfolipase enzim C (PI-PLC), yang memotong yang glycophosphatidylinositol (GPI) jangkar glikolipid. PrP telah dilaporkan untuk memainkan peran penting adhesi pada sel-sel dan sinyal intraseluler in vivo, dan karena itu mungkin terlibat dalam komunikasi sel-sel di otak.

PrPSc

Para isoform menular dari PrP, yang dikenal sebagai PrPSc, dapat mengkonversi protein normal PrPC ke isoform menular dengan mengubah konformasi mereka, atau bentuk; ini, pada gilirannya, mengubah cara protein interkoneksi. Meskipun struktur 3D PrPSc tepat tidak diketahui, ia memiliki proporsi yang lebih tinggi struktur β-sheet di tempat struktur α-heliks normal. Aggregations. Isoform ini abnormal bentuk yang sangat terstruktur serat amiloid, yang menumpuk membentuk plak . Tidak jelas apakah agregat tersebut penyebab kerusakan sel atau hanya merupakan efek samping dari proses penyakit yang mendasarinya. Akhir serat masing-masing bertindak sebagai template ke yang bebas molekul protein dapat melampirkan, memungkinkan serat untuk tumbuh. Hanya PrP molekul dengan urutan asam amino identik dengan PrPSc menular yang dimasukkan ke dalam serat tumbuh. Namun, properti ini tidak sepenuhnya dimiliki oleh protein lain dianggap prion. sup35p ini terbukti dapat dimasukkan ke dalam agregasi yang ada bahkan ketika tiga dari lima oligopeptide mengulangi biasanya hadir telah dihapus.

Mekanisme replikasi prion

Heterodimer model propagasi prion

Hipotesis pertama yang mencoba menjelaskan bagaimana prion mereplikasi secara protein-satunya adalah model heterodimer. Model diasumsikan bahwa sebuah molekul tunggal PrPSc mengikat ke molekul PrPC tunggal dan mengkatalisis konversi menjadi PrPSc. Kedua PrPSc molekul kemudian datang terpisah dan dapat melanjutkan untuk mengkonversi PrPC lebih. Namun, Manfred Eigen menunjukkan bahwa sejak PrPC memiliki tingkat yang sangat rendah konversi spontan menjadi PrPSc, model heterodimer membutuhkan PrPSc menjadi katalis luar biasa yang efektif, meningkatkan laju reaksi konversi dengan faktor sekitar 1015. Apa lebih, meskipun banyak upaya, PrPSc monomer menular tidak pernah terisolasi. Teori dan eksperimen kedua menunjukkan bahwa PrPSc ada hanya dalam bentuk agregat seperti amiloid, dan bahwa replikasi prion melibatkan kooperatititas.

Prion nucleation is rare, but can be bypassed by infection. Either nucleation or infection can initiate a replication cycle of fibril growth and breakage.

Model alternatif mengasumsikan bahwa PrPSc ada hanya sebagai fibril, dan urat saraf yang berakhir mengikat PrPC dan mengubahnya menjadi PrPSc. Jika ini semua, maka jumlah prion akan meningkat secara linear, membentuk fibril lagi. Namun pertumbuhan eksponensial dari kedua PrPSc dan kuantitas partikel infeksi yang diamati selama penyakit prion. Hal ini dapat dijelaskan dengan memperhatikan kerusakan akun fibril. Sebuah solusi matematika untuk tingkat pertumbuhan eksponensial hasil dari kombinasi pertumbuhan urat saraf dan kerusakan urat saraf telah ditemukan. Tingkat pertumbuhan eksponensial tergantung pada akar kuadrat dari konsentrasi PrPC. Masa inkubasi. ditentukan oleh tingkat pertumbuhan eksponensial, dan dalam data vivo tentang penyakit prion pada tikus transgenik pertandingan prediksi ini. Ketergantungan akar kuadrat yang sama juga terlihat in vitro dalam percobaan dengan berbagai protein amiloid yang berbeda.

Mekanisme replikasi prion memiliki implikasi untuk merancang obat-obatan. Karena masa inkubasi penyakit prion yang begitu lama, sebuah obat yang efektif tidak perlu menghilangkan semua prion, tetapi hanya perlu memperlambat laju pertumbuhan eksponensial. Model memprediksi bahwa cara yang paling efektif untuk mencapai hal ini, menggunakan obat dengan dosis serendah mungkin, adalah untuk menemukan obat yang mengikat urat saraf terakhir dan blok mereka dari tumbuh lebih lanjut.

Fungsi PrP

Telah diusulkan bahwa neurodegeneration disebabkan oleh prion mungkin berhubungan dengan fungsi abnormal PrP. Namun, fungsi fisiologis dari protein prion tetap menjadi masalah kontroversial. Sedangkan data dari percobaan in vitro menunjukkan peran berbeda banyak, studi tentang tikus KO PrP telah memberikan informasi terbatas hanya karena binatang ini hanya menunjukkan kelainan kecil. Dalam penelitian terbaru yang dilakukan pada tikus, ditemukan bahwa pembelahan prion pada saraf tepi menyebabkan aktivasi perbaikan myelin di Sel Schwann dan bahwa kurangnya prion menyebabkan demielinasi dalam sel-sel.

PrP dan memori jangka panjang

Ada bukti bahwa PrP mungkin memiliki fungsi normal dalam pemeliharaan memori jangka panjang. Maglio dan rekan. Telah menunjukkan bahwa tikus tanpa gen untuk protein PrP normal seluler telah mengubah potensiasi jangka panjang hipokampus.

PrP dan batang pembaharuan sel

Sebuah artikel 2006 dari Whitehead Institute for Biomedical Research menunjukkan bahwa ekspresi PrP pada sel-sel induk diperlukan untuk pembaharuan diri organisme-dari sumsum tulang. Hasil penelitian menunjukkan bahwa semua sel jangka panjang stem hematopoietik disajikan PrP pada membran sel mereka dan bahwa jaringan dengan sel induk hematopoietik PrP-null menunjukkan peningkatan sensitivitas terhadap deplesi sel.

Lalu, apakah ada lagi makhluk hidup tanpa asam nukleat?